Сюжет мультсериала разворачивается вокруг семьи Смитов. Папа Стэн (Сет МакФарлейн) — агент ЦРУ и республиканец до мозга костей, силен телом, но глуп разумом. Имеет мужественнейший подбородок и всегда выглаженный костюм. Франсин (Уэнди Шаал) — жена Стэна и мать детей. Типичная домохозяйка. В меру мудрая, в меру глупая. К тому же, не знает своих настоящих родителей. Сын — Стив (Скотт Граймз). У него есть определённые проблемы в общении с противоположным полом (девушки с ним общаются порой, только под дулом табельного оружия отца). Дочь Хэйли (Рэйчел МакФарлейн) — отчаянная либералка, имеет «хиппарские» черты, но хиппи не является, хоть и защищает природу, и принимает лёгкие наркотики.

Говорящая золотая рыбка Клаусс (Ди Брэдли Бейкер) — на самом деле, мозг у рыбки — человеческий. Просто ЦРУ взяло мозг у немецкого спортсмена-лыжника, чтобы Германия не выиграла олимпиаду. Часто перемещается по дому в маленькой баночке, перебирая плавниками по полу. Инопланетянин Роджер (Сет МакФарлейн)— просто инопланетянин. Когда-то спас Стэна в «Зоне 51» и теперь живёт со Смитами. Толстый и хитрый — именно эти черты наиболее полно раскрыты в Роджере. Страстный любитель париков и выпивки.